宫腔粘连(IUA)最初在1894年报道,1948年以色列妇科医生Joseph Asherman对其进行了进一步描述病因此被命名为Asherman综合征,与宫腔操作引起基底层损伤和感染密切相关: 1.宫腔操作包括妊娠期间宫腔操作:人工流产、药物流产清宫、中期引产、产后刮宫、葡萄胎清宫等。 2.非妊娠期宫腔操作:诊断性刮宫,宫腔镜下肌瘤剔除术、内膜息肉电切术等。 2010年省级报道显示,我国每年人工流产约1000余万例,25岁以下47%,未育占49%,重复流产率55.9%。2012年9月,国家人口计生委发布的数据显示:中国每年人工流产1300万(不包括1000万药物流产和在私人诊所所做的人流),其中一半以上(600多万)是25岁以下的妇女。无痛人流、反复流产增加了重度宫腔年龄患病率。反复宫腔操作,使宫腔粘连加重,大量患者失去生育机会。这更迫切要求我国加强宫腔粘连的相关研究。 一、宫腔粘连的组织学 内膜纤维化,基层被纤维组织代替,纤维粘连形成,通常无血管,基质钙化成骨化,似盐碱地;纤维组织:粘连组50-80%较之正常组13-20%;与TCRE术后组织学类似;膜性粘连:与正常子宫内膜相似;肌性粘连:覆盖薄层子宫内膜,表面有腺管开口;纤维结缔组织粘连:表面无子宫内膜层,致密结缔组织的纤维粘连。 二、宫腔粘连的发病机制 1.存在局灶性缺血缺氧改变: 血管生成是子宫内膜正常修复过程的重要步骤,血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度(MVD)在子宫内膜中表达显著高于术后恢复不良的粘连患者。 2.相关细胞因子在子宫内膜组织中高表达: 研究发现与粘连形成相关的:转化生长因子β1(TGF-β1)、血小板源性生长因子BB(PDGF-BB)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)在IUA术后创面渗出液中浓度明显增高,在IUA术后创面修复过程中不断渗出,促进成纤维细胞的生长以及合成ECM,促使了粘连形成 3.雌激素受体表达异常,对雌激素的敏感性下降,以及子宫内膜被破坏,内膜供血不足,对生理剂量的雌激素反应较差,使其无法发挥促进内膜修复的作用,导致粘连形成。 4.干细胞减少,将导致子宫内膜修复障碍。 三、引起宫腔粘连的主要原因 1.妊娠子宫腔的损伤:宫腔手术负压吸宫、中孕钳刮、中孕引产后出血刮宫术和妊娠残留物等。 2.非妊娠子宫内膜的损伤:子宫肌瘤剔除术(进入宫腔)、子宫黏膜下肌瘤经宫腔摘除术、子宫纵膈切除术等。 3.炎症因素:宫内感染子宫结核、子宫内膜炎、宫腔操作术后激发感染、产褥期感染等。 4.遗传易感:如反复多次的刮宫,易损伤基底层,致损伤性粘连,为最多见,因此育龄妇女要落实好避孕措施,避免人流术,特别第一胎人流可能造成宫腔粘连以后继发不孕。如何治疗宫腔粘连 宫腔粘连引起的反复流产、不孕、慢性盆腔痛,无临床症状且无生育要求的患者可以观察不予治疗。月经过少但无生育要求的患者,手术的必要性尚存争议。由此可见治疗宫腔粘连也是有指征的,比如出现疼痛、月经异常(包括宫腔积血)或生育相关的问题,即需要宫腔镜手术治疗。对于不孕、反复流产、尤其已排除其他因素引起生育问题的患者,可以宫腔镜检查明确诊断。 治疗原则: 1、全面分离粘连,恢复宫腔的正常大小和形态; 2、恢复解剖结构,暴露两侧宫角与输卵管口,减少对残留内膜损伤,其中宫腔粘连广泛者可能一次性手术难以完全分离,需多次手术; 3、术后辅助治疗促进子宫内膜的修复,恢复月经及生殖功能; 4、预防粘连的发生。 坚持如上原则做到宫腔镜下子宫恢复正常或大致正常宫腔解剖形态并不困难,进一步恢复月经,防止再粘连,促进内膜修复和增生以及提高妊娠率。 宫腔粘连治疗方法主要包括: 1.物理治疗:激素治疗、中药治疗。 2.手术治疗:机械性手术、能源性手术、其他方法手术。 需要了解的是治疗过程中无生育要求者主要以恢复子宫内膜的生理功能,恢复月经为目的。轻中度IUA选用在宫腔治疗镜下行机械性粘连分离还是选用电切镜下行粘连切开则根据施术者的习惯,选用最有把握的方式进行粘连的分离。对于重度宫腔粘连的患者,子宫内膜已经遭到严重破坏,残存的宫内膜极少,保护残存内膜,避免电热对残存内膜的损伤显得特别重要,因此更应推崇机械性分离粘连。严重的宫腔粘连不必追求一步到位的治疗效果,应尽可能保护原有的子宫内膜,减少术后并发症。无论采用以上哪种方式进行宫腔粘连分离都必需要求视野清晰,中、重度宫腔粘连的分离必需有B超或腹腔镜的全程监护,最终达到粘连分离成功。TCRA是各类宫腔镜手术类型中最易引起子宫穿孔的高危手术之一。重度宫腔粘连的诊治 重度宫腔粘连检查方式主要有B超和宫腔镜检查,且研究显示经宫腔检查,HSG与宫腔镜诊断符合率为91.0%,误诊率为9.0%。诊断标准据美国AFS评分(粘连范围、粘连类型、月经情况)为9-12分,据ESGE分类方法(与宫角、输卵管开口的关系):IV、V级,具体表现为纤维索状粘连致部分宫腔及两侧宫角闭锁;宫腔广泛粘连瘢痕化闭经或明显减少。治疗分为手术治疗以及术后辅助治疗。后者主要目的系预防术后粘连复发,具体方式为: 1.物理屏障:术后置入充水球囊,术后置入宫内节育器、宫内置入透明质酸等药物、基于羊膜的抗粘连作用。 2. 药物治疗:雌激素、改善血循环的药物,如血管扩张剂、治疗支原体感染等、中药治疗。 干细胞移植是未来研究的热点。 3.术后处理:抗生素预防感染、宫腔内注入3-5cc交联透明质酸(HA)凝胶或者宫内置球囊,3-5天取出并上金属环1枚、雌激素周期治疗、1-2个月经周期后再次行宫腔镜二探。重度宫腔粘连仍面临挑战 宫腔镜电切术可以实现宫腔形态的恢复,球囊、IUD、激素、透明质酸钠、羊膜等部分预防再次粘连,但预后恢复月经、提高妊娠率仍是难以实现的难题,内膜再生的研究变成了关键,也必将成为日后研究的重要课题
简介:宫腔内夫精人工授精指将收集丈夫的精液,通过非性交方式,即由医师注入女方宫腔内的一种助孕技术。1、主管医师确定人工授精适应症,排除禁忌症。2、护理人员审核三证(双方身份证、结婚证、准生证或未生育证明)。3、提前一个周期进行男女双方化验检查,要求项目齐全。4、男方检查项目:3份精液常规检查(一年以内的报告单,禁欲3-7天)、精子染色、顶体酶;分泌物全套;血常规;尿常规;血型;肝炎八项;HIV;梅毒抗体。注意:以上化验检查(除精液、血型)时间要求在半年以内。5、女方检查项目:基础内分泌激素(月经来潮2-4天);分泌物全套;血常规;尿常规;肝肾功;血糖;肝炎八项;HIV;梅毒抗体;优生四项;不孕八项;血型;输卵管造影或宫、腹腔镜;妇科B超。注意:以上化验检查(除输卵管检查、血型外)时间要求在一年以内。6、建立夫精人工授精病历;签署人工授精知情同意书、随访知情同意书、多胎妊娠减胎知情同意书。7、监测卵泡发育情况,根据情况估计人工授精手术日期。8、⑴ 手术当日,夫妇同时在《人工授精临床操作记录单》上签字,男方领取标记夫妇姓名、编号、日期的取精杯至取精室取精。⑵ 取完精液后,在室内传递窗中(夫妇双方同时在场)将精液杯递给实验室人员并在签字的《人工授精临床操作记录单》上按手印确认。9、实验室人员处理精液过程中,夫妇去交人工授精费用。10、 待精液处理完毕后,女方排空膀胱,进入手术室。11、 手术前在实验室登记本上签字,将精液注入宫腔前医护人员与女方核对试管上的夫妇双方姓名及编号。术后再手术室平躺30分钟。离开手术室后,向主管医师询问注意事项及复诊事宜。
不孕症:定义为一年未采取任何避孕措施,性生活正常而没有成功妊娠。主要分为原发不孕及继发不孕。原发不孕为从未受孕;继发不孕为曾经怀孕以后又不孕。根据这种严格的定义,不孕是一种常见的问题,大约影响到至少10%~15%的育龄夫妇。引起不孕的发病原因分为男性不孕和女性不孕。一、男方:检查精液最佳时间为3-7天不排精,且最近无喝酒、劳累、抽烟等情况。二、女方: 基本检查:妇科检查、经阴道B超、女性内分泌、阴道宫颈分泌物全套; 附加检查:子宫输卵管造影;宫腔镜;腹腔镜1、平素月经周期规律者(即月经30天左右一个周期),建议自月经来血的第8-10天来院监测卵泡,一个周期需要大概3-4次B超检查以观察卵泡发育长大及排掉的过程,以指导受孕。2、平素月经周期不规律者(即月经周期过短25天以下或延长至35天以上者),建议月经来血的第2-3天或第21天上午9点之前空腹来院行内分泌检查、超声检查。3、输卵管通液或造影:适用于既往有流产史、宫腔操作史者。正常月经完全干净2-5天,不同房,近期无感冒发热来院。其中本科室造影目前周一、三、五下午做,需要当日上午或提前一天来院做造影前检查及预约。4、宫腔镜检查及通液:适用于取环后、胚胎停育后或不明原因月经量明显减少怀疑宫腔粘连;当地检造影查输卵管梗阻或不全梗阻;子宫内膜息肉;多次自然流产等。正常月经完全干净2-5天,不同房,近期无感冒发热来院。其中本科室宫腔镜目前周一至周五做,需要提前一天来院做检查或电话预约(预约电话:0531-85695777)。初次咨询或来院就诊者注意事项:1、请必需说明的情况包括:男方精液检查情况;女方月经情况;输卵管是否检查或检查结果;既往孕产史等;2、请带齐以往所有检查报告单,尤其是造影片子及报告、女性内分泌检查、男方精液检查报告。
各位兄弟姐妹,在门诊就诊后首次报到时请将既往门诊病历及重要化验检查单手机拍照后上传,以利于后续问题咨询,谢谢配合!
一、定义:指育龄妇女连续3次或3次以上在妊娠28周以前、胎儿体重在1000g以下, 胚胎自动停止发育而流产。二、病因:重复性流产的病因及病理机制非常复杂,需要进行全面检查来寻找病因,其中有大约50%尚无明确病因,属于原因不明复发性流产。常见的原因有以下几方面,复发性流产的夫妇应该对应化验检查相关指标:1、内分泌因素:常见的内分泌异常主要有黄体功能不足、高泌乳素血症、甲状腺功能低下、多囊卵巢综合症、严重的糖尿病等。2、遗传因素:重复性流产夫妇染色体异常率约为3.2%~4.9%,主要表现为孕早期胚胎停育、重复性流产。对流产胚胎组织做核型分析发现,22%-61%的流产胚胎有染色体异常,染色体异常或基因异常所致的自然流产是人类进化中自然选择的一种方式。3、免疫因素:免疫因素与重复性流产的关系,愈来愈引起人们的重视。过去认为原因不明的重复性流产,现认为与免疫因素有关,大约20%的重复性流产由免疫因素所致。检查主要包括抗心磷脂抗体、抗核抗体、狼疮抗凝物、β2-糖蛋白Ⅰ抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。4、感染:妊娠期的感染不仅危害母体,某些感染还可对胎儿和新生儿产生严重的影响。除可能引起流产、早产或死胎外,还可致各种畸形以及智力低下儿,从而影响人口素质。检查主要包括TORCH即优生四项的检查(弓形虫、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒),还有衣原体,淋球菌等。5、子宫因素:子宫畸形,宫腔粘连,子宫良恶性肿瘤等会导致子宫内膜发育不良,子宫血供不足影响胎儿胎盘的发育而导致流产。子宫颈机能不全即宫颈内口功能不全或者宫颈内口松弛症,是引起孕中期重复性流产的主要原因。6、母儿ABO+RH血型不合:孕妇和胎儿之间血型不合,将会产生同族免疫疾病,进而引起流产。7、免疫抑制不足:对胚胎的父系抗原免疫应答异常,母体对胎儿发生排异反应,表现为封闭抗体阴性。8、全身疾病:严重贫血或心衰,糖尿病,高血压,肝肾疾病,凝血功能差等。9、不良习惯:过量吸烟,酗酒,过量咖啡,毒品和药品依赖,接触有毒物质。10、男性因素:精液质量差,或精子DNA损伤。三、治疗:针对病因进行治疗,如果未发现流产的原因,需要根据临床经验进行综合治疗。1、病因治疗:根据以上检查找到病因的予以病因治疗。①相关抗体阳性的给予肝素钠和阿司匹林。②免疫治疗,如封闭抗体阴性:临床上采用配偶淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应,从而出现封闭抗体及微淋巴细胞毒抗体, 使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击, 使妊娠继续。③子宫机能不全:于妊娠12~17周给予宫颈环扎术。④子宫畸形的可以通过手术矫正给予治疗,子宫肌瘤较大的可以切除,宫腔粘连的予以手术及雌激素治疗;⑤高泌乳素血症患者排除垂体腺瘤可给予溴隐亭药物控制泌乳素在正常水平。⑥甲状腺功能低下的给予优甲乐等补充治疗。⑦因感染而流产的患者给予抗感染治疗,至相关指标转阴。⑧全身疾病如糖尿病、高血压患者予以降糖、降压治疗;2、保胎治疗:针对有先兆流产以及以往有自然流产史患者,怀孕后尽早进行保胎治疗,建议保胎治疗时间超过之前流产的最大月份。3、定期检测,如血HCG(绒毛膜促性腺激素)、泌乳素、孕酮等。若检测结果异常,则提示可能发生流产,可提前治疗。4、注意休息,加强营养,尽量避免一切能引起子宫收缩的刺激因素。5、母儿血型不合者孕期监测其抗体效价,严密孕期监护,如果抗体效价异常增高,胎儿成熟后及时终止妊娠。6、男方精液异常者需要进行相关治疗。重复性流产患者应先采取避孕措施,在进行全面检查和针对性治疗后再怀孕,以避免再次发生自然流产。
中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识关于复发性流产(recurrentspontaneousabortion,RSA)的定义,美国生殖医学学会的标准是2次或2次以上妊娠失败;英国皇家妇产科医师协会(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)则定义为与同一性伴侣连续发生3次或3次以上并于妊娠24周前的胎儿丢失;而我国通常将3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产,但大多数专家认为,连续发生2次流产即应重视并予评估,因其再次出现流产的风险与3次者相近。RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现,在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查,为满足临床工作的需要,中华医学会妇产科学分会产科学组特别制定RSA诊治的专家共识。本专家共识以美国生殖医学学会及RCOG发布的“RSA诊治指南”为基础,同时结合我国临床工作中的经验及实际情况进行组织撰写,旨在为RSA的临床诊治提供参考。病因及筛查RSA的病因十分复杂,主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA,其病因有所不同,妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致;妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者,多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常(包括羊水、胎盘异常等)、严重的先天性异常(如巴氏水肿胎、致死性畸形等);晚期流产但胚胎组织新鲜,甚至娩出胎儿仍有生机者,多数是由于子宫解剖结构异常所致,根据具体情况又可分为两种:一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩,其病因主要为子宫颈机能不全;二是先有宫缩,其后出现宫口开大或胎膜破裂,其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。(一)流行病学因素临床上自然流产的发生率为15%~25%,而其中的80%以上为发生在妊娠12周前的早期流产。发生2次或2次以上流产的患者约占生育期妇女的5%,而3次或3次以上者约占1%。RSA的复发风险随着流产次数的增加而上升,研究表明,既往自然流产史是导致后续妊娠失败的独立危险因素,曾有3次以上连续自然流产史的患者再次妊娠后胚胎丢失率接近40%。此外,孕妇的年龄及肥胖也是导致自然流产的高危因素。[专家观点或推荐]应详细询问夫妇双方的病史,包括年龄、月经婚育史、既往史、家族史。并依照时间顺序描述既往流产情况,包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等并计算其体质指数(BMI)。(二)解剖结构因素子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示,RSA患者中子宫异常发生率可达1.8%~37.6%,此外,解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产。回顾性研究显示,未经治疗的子宫畸形妇女再次妊娠时流产率或早产率将显著升高。子宫颈机能不全是导致晚期自然流产的重要原因。[专家观点或推荐]建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查,明确子宫发育有无异常、有无子宫肌瘤或子宫腺肌病、是否存在盆腔病变等。对怀疑存在子宫解剖结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声等进一步检查以明确诊断。(三)患者的血栓前状态临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。(1)先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成,如:Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变、蛋白S缺乏等。荟萃分析显示,晚期自然流产与Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变、蛋白S缺乏所致的先天性血栓形成密切相关。但Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突变在汉族人群中罕见。(2)获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征(antiphospholipidsyndrome,APS)、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前,血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确,普遍认为,妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变,易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死,使胎盘组织的血液供应下降,胚胎或胎儿缺血缺氧,最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。遗憾的是,存在血栓前状态的妇女并没有明显的临床表现,其血液学检查也没有明确的诊断标准。[专家观点或推荐]目前,常用于检测血栓前状态的指标包括凝血相关检查[凝血酶时间(TT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、纤维蛋白原及D-二聚体]、相关自身抗体[抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2GP1)抗体及狼疮抗凝物(LA)]及同型半胱氨酸(Hcy)。此外,有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)等血栓前状态标志物的检测。(四)遗传因素1.夫妇染色体异常:有2%~5%的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常,包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等,其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常,但研究发现,其妊娠后流产的发生风险明显增加,且子代更易出现异常。同源染色体罗氏易位者理论上不能产生正常配子,而非同源染色体罗氏易位者的生殖细胞经减数分裂后可产生6种配子,受精后有1/6是正常核型,1/6为平衡易位携带者。2.胚胎染色体异常:胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。根据国内外文献报道,在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常,但随着流产次数的增加,胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外,有报道显示,流产发生越早,其胚胎染色体异常的发生率越高。[专家观点或推荐]建议对有RSA史的夫妇进行外周血的染色体核型分析,观察染色体有无数目和结构的畸变,以及畸变类型,以便推断其RSA概率;同时进行遗传咨询。如条件允许,建议对其流产物行染色体核型分析。(五)内分泌因素RCOG指南认为,多囊卵巢综合征(PCOS)可增加自然流产的发生率,虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确,但有研究认为,此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关;然而,美国生殖医学学会则认为,PCOS是否导致RSA发生仍有争议。美国生殖医学学会认为,高催乳素血症与RSA有关,通过影响卵母细胞的发育,引起黄体功能不全从而导致RSA的发生。此外,孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。[专家观点或推荐]常用的检查项目有生殖激素水平,包括月经第3天检测催乳素(PRL)、FSH、LH、雌激素、雄激素,排卵后第7~12天检测孕激素水平。此外,还应检测甲状腺功能及空腹血糖,必要时行糖耐量试验。(六)感染因素任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产,然而生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性,但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素,但与早期流产的关系仍不明确。[专家观点或推荐]不推荐对RSA患者常规进行TORCH筛查,对于既往有晚期RSA病史的孕妇,则建议孕期定期检测生殖道感染的相关指标。(七)免疫因素近年来,生殖免疫研究表明,RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同,可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。1.自身免疫型RSA包括:(1)组织非特异性自身抗体产生:如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。(2)组织特异性自身抗体产生:如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。2.同种免疫型RSA包括:(1)固有免疫紊乱:包括自然杀伤(NK)细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。(2)获得性免疫紊乱:包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2细胞因子异常等。APS是一种非炎症性自身免疫性疾病,以体内产生大量的抗磷脂抗体(APL),包括ACA、LA及抗β2GP1抗体为主要特征,临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板计数减少等,是RSA最为重要且可以治疗的病因之一。临床上有5%~20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体,其中未经治疗者再次妊娠的活产率将降低至10%。此外,临床上还有1种继发于系统性红斑狼疮(SLE)或类风湿关节炎(RA)等的自身免疫性疾病,称为继发型APS。关于甲状腺自身抗体阳性与流产的关系,目前已有大量循证医学证据证明两者有显著相关性,有研究发现,RSA患者的甲状腺自身抗体阳性率显著增高,其他研究也发现,甲状腺自身抗体阳性妇女的RSA发生率增高。目前,对同种免疫型RSA仍处于研究阶段,因此,常称之为“原因不明复发性流产”(unexplainedrecurrentspontaneousabortion,URSA)。目前认为,封闭抗体缺乏、NK细胞数量及活性异常与URSA密切相关。[专家观点或推荐](1)建议对所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎儿丢失者均行抗磷脂抗体的筛查,包括ACA、LA及抗β2GP1抗体,其阳性诊断标准是指间隔12周或以上出现2次及以上的LA阳性或ACA、抗β2GP1抗体滴度>第99百分位数。对于诊断APS患者还应检查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗干燥综合征(SS)A抗体、抗SSB抗体等,以排除SLE、RA等自身免疫疾病。(2)建议有条件的医疗机构对原因不明确的RSA患者进行自身抗体筛查,如抗甲状腺抗体,包括抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)和抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)的检查。但是,抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系,目前仍缺乏循证医学证据,不建议常规筛查。(3)排除上述各种非免疫因素及自身免疫紊乱后的不明原因RSA,应当考虑是否与同种免疫紊乱有关。有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和(或)活性检查。(八)其他不良因素RSA还与许多其他不良因素相关,包括不良环境因素,例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等;不良心理因素,例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等,各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统,使得机体内环境改变,从而影响胚胎的正常发育;过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好[1,3]。[专家观点或推荐]临床医师不应忽视上述其他不良因素对妊娠的影响,在流产病因筛查时,应注意询问患者是否有上述其他不良因素暴露,指导患者在下次妊娠时尽量避免。值得注意的是,部分患者可能同时存在多种致病因素,应尽可能全面地对各种因素进行排查。治疗(一)解剖结构异常1.子宫颈机能不全:子宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要手段,可以有效预防妊娠34周前的早产。有报道显示,对2091例患者的临床资料进行荟萃分析后发现,对有早产风险的单胎孕妇进行子宫颈环扎术或许可以降低其妊娠丢失率及新生儿死亡率。ACOG发布的子宫颈环扎术诊治指南指出:1次以上无痛性子宫颈扩张、没有进入产程和无胎盘早剥的孕中期流产史,前次妊娠因无痛性子宫颈扩张行环扎术的单胎孕妇,即可在孕13~14周实施子宫颈环扎术,也就是预防性子宫颈环扎术。[专家观点或推荐]建议对存在子宫颈机能不全的RSA患者,在孕13~14周行预防性子宫颈环扎术。2.先天性子宫发育异常:目前,尚无手术治疗子宫畸形对改善妊娠结局的相关随机对照试验研究;同时,RCOG指南中认为,尚无充分证据支持子宫纵隔切除术可以有效预防RSA患者再次流产。[专家观点或推荐]建议对于双角子宫或鞍状子宫的RSA患者,可行子宫矫形术;子宫纵隔明显者可采用宫腔镜切除纵隔;单角子宫患者无有效的手术纠正措施,应加强孕期监护,及时发现并发症并予以处理。3.其他的子宫病变:宫腔粘连、子宫黏膜下肌瘤等疾病,由于宫腔形态发生改变而不利于受精卵的着床和生长发育,也是导致RSA的因素。[专家观点或推荐]建议对于宫腔粘连的RSA患者行宫腔镜粘连分离术,术后放置宫内节育器,防止再次粘连,或周期性使用雌激素及人工周期,以促进子宫内膜生长。子宫黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宫腔镜肌瘤切除术,体积较大的肌壁间肌瘤应行肌瘤剔除术。(二)血栓前状态Cris等针对孕10周后不明原因流产妇女的随机对照试验研究表明,低分子肝素的抗凝效果明显优于阿司匹林。Mantha等对5项随机对照试验进行系统性回顾分析发现,使用低分子肝素的RSA患者,其胎儿活产率较对照组的风险比为0.95-3.00。尽管使用低分子肝素防治RSA后活产率有上升趋势,但是,目前尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。[专家观点或推荐](1)治疗血栓前状态的方法是低分子肝素单独或联合阿司匹林用药。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射,每天1-2次。用药时间可从孕早期开始,一般在检测血β-hCG诊断妊娠即开始用药,在治疗过程中如监测胎儿发育良好,血栓前状态相关的异常指标恢复正常即可停药,停药后定期复查血栓前状态的相关指标,同时监测胎儿生长发育情况,如有异常需考虑重新开始用药,必要时治疗可持续至整个孕期,在终止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素对母胎均有较高的安全性,但有时也可引起孕妇的不良反应,例如过敏反应、出血、血小板计数减少及发生骨质疏松等,因此,在使用低分子肝素的过程中,对药物不良反应进行监测。(2)阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处于研究之中,建议小剂量阿司匹林于孕前使用,推荐剂量为50-75mg/d,在治疗过程中要注意监测血小板计数、凝血功能及纤溶指标。(3)除以上抗凝治疗之外,对于获得性高同型半胱氨酸血症者,通过补充叶酸、维生素B12可取得一定疗效。对于APS的治疗,将在“(六)免疫功能紊乱”叙述。(三)染色体异常夫妇染色体核型分析发现有染色体重排者(如染色体易位)应进行遗传咨询,为夫妇提供再次妊娠发生染色体异常的发生率情况以及临床上的选择。[专家观点或推荐]因同源染色体罗氏易位患者理论上不能产生正常配子,建议同源染色体罗氏易位携带者避孕,以免反复流产或分娩畸形儿,抑或接受供卵或供精通过辅助生殖技术解决生育问题。常染色体平衡易位及非同源染色体罗氏易位携带者,有可能分娩染色体核型正常及携带者的子代,妊娠后,应行产前诊断,如发现胎儿存在严重染色体异常或畸形,应考虑终止妊娠。(四)内分泌异常美国生殖医学学会认为,有内分泌异常的患者,如甲状腺功能亢进(甲亢)、临床甲状腺功能减退症(甲减)及亚临床甲状腺功能减退症(亚甲减)、糖尿病等,应该在孕前及孕期积极监测及治疗。[专家观点或推荐](1)甲亢:一般建议有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕,但轻度甲亢患者在孕期应用抗甲状腺药物,如丙基硫氧嘧啶(PTU)比较安全,不会增加胎儿畸形的发生率。(2)甲减:凡是已经确诊为甲减的RSA患者均需接受甲状腺激素治疗,建议当甲状腺功能恢复正常3个月后再考虑妊娠,孕期坚持服用甲状腺激素。(3)亚甲减:应酌情补充左甲状腺素钠,使促甲状腺激素(TSH)控制在正常水平,并可适当补充碘剂。(4)糖尿病:建议已经确诊的糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕措施,于计划妊娠前3个月尽可能将血糖控制在正常范围,并于计划妊娠前3个月停用降糖药,改为胰岛素治疗。(5)PCOS:PCOS是否导致RSA发生目前仍有争议。目前,仍没有足够证据支持二甲双胍治疗可降低RSA患者的流产率。(五)感染生殖道感染与晚期RSA及早产关系密切,因此,对有生殖道感染病史的患者,应在孕前常规对生殖道分泌物进行细菌性阴道病、支原体、衣原体等的筛查。[专家观点或推荐]建议存在生殖道感染的RSA患者应在孕前根据病原体的类型给予针对性治疗,感染控制后方可受孕,尽量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。(六)免疫功能紊乱需要根据患者的免疫功能紊乱类型进行有针对性的治疗。1.自身免疫功能紊乱:(1)APS:典型APS的诊断必须至少有1项临床标准包括:3次或3次以上小于妊娠10周的RSA;1次或1次以上大于妊娠10周的流产;1次或1次以上妊娠34周前的胎盘功能不全性疾病;以及至少1项实验室指标包括:连续2次及以上间隔12周或以上LA阳性,或者ACA或抗β2GP1抗体滴度>第99百分位数。1项针对典型APS的RSA患者妊娠结局的荟萃分析结果显示,经阿司匹林和肝素治疗后,APS妇女再次妊娠的胎儿活产率显著升高,并将流产率降至54%。与之相比,使用糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白对抗磷脂抗体阳性的RSA患者并不能显著降低流产的再次发生风险。2011年由中华医学会风湿病学分会制定的“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”中指出,对于原发性APS的RSA患者应给予抗凝治疗,且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗。[专家观点或推荐]对于既往无流产史或单次流产发生在妊娠10周以前者,可不予特殊治疗,或予小剂量阿司匹林(75mg/d);对于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流产者,在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗,5000U皮下注射,每日2次,直至分娩前停药;对于有血栓病史的RSA患者,应在妊娠前就开始抗凝治疗。此外,由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高,因此,抗凝治疗应持续至产后6至12周,既往有血栓者产后可改用华法林。目前,有专家提出非典型产科APS的概念:①APL阳性,但临床表现不典型(如2次小于妊娠10周的不明原因流产;3次或3次以上非连续不明原因的流产);②有典型APS临床表现,但APL间歇性阳性者;③APL实验室指标不满足中高滴度阳性(>第99百分位数),仅是低滴度阳性(第95-99百分位数)。这些患者是否需要抗凝治疗?对此研究表明,对于非典型产科APS用低分子肝素治疗具有良好的妊娠结局。因此,建议对非典型产科APS患者进行抗凝治疗,但应按个体化处理,即治疗过程中严密监测胚胎发育情况,定期复查APL情况,胚胎发育良好且APL连续3次阴性时方可考虑停药。(2)抗核抗体阳性:对于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在风湿免疫科及产科医师的共同指导下,在病情缓解后方可选择适当时机受孕,孕期密切监测SLE病情活动及胎儿发育情况,合理用药,适时终止妊娠。[专家观点或推荐]建议对抗核抗体阳性的RSA患者采用肾上腺皮质激素治疗,泼尼松10-20mg/d。(3)抗甲状腺抗体阳性:甲状腺自身抗体滴度升高,可能与流产、早产等妊娠期并发症的发生有关,但是对其进行干预治疗的循证医学证据甚少,因此,目前国内对甲状腺自身抗体阳性的孕妇仅定期监测血清TSH水平,当TSH水平升高并且超过孕期参考值范围时,方给予甲状腺素治疗,然而对于有RSA病史者可酌情采取较为积极的处理方案。[专家观点或推荐]对甲状腺自身抗体阳性的RSA患者可考虑使用小剂量甲状腺素治疗。含硒制剂是否有助于降低流产率,目前,尚无足够的循证医学证据,可酌情选用。2.同种免疫功能紊乱:同种免疫紊乱目前研究较多的是保护性抗体,即封闭抗体缺乏以及NK细胞数量及活性升高。以往多个研究认为,淋巴细胞免疫治疗(lymphocyteimmunotherapy,LIT)及静脉注射丙种球蛋白可明显改善同种免疫功能紊乱导致的流产患者的妊娠结局。然而,目前对LIT及静脉注射丙种球蛋白这两种免疫治疗的有效性尚存在较大争议。2011年RCOG指南也认为,LIT及静脉注射丙种球蛋白等免疫疗法并不能显著提高RSA患者的活产率,因此,不建议对RSA患者常规进行免疫治疗。[专家观点或推荐]虽然目前对LIT或静脉注射丙种球蛋白治疗仍有较大争议,但仍有临床实践证明,免疫治疗对防治早期RSA有一定疗效,对于已经排除各种明确致病因素,考虑存在同种免疫功能紊乱的不明原因RSA患者,尤其是封闭抗体阴性及NK细胞数量及活性升高者,给予LIT或静脉注射丙种球蛋白仍可作为一种治疗手段。妊娠后监测及管理有RSA病史者一旦妊娠要进行严密的监测和适当的处理。(一)激素水平监测一般认为,早孕期若β-hCG呈持续低水平和(或)倍增不良、或下降者再次流产的可能性大,孕激素水平明显低下者也提示妊娠结局不良。[专家观点或推荐]建议对RSA患者妊娠后定期检测β-hCG水平,每周1~2次。对于RSA患者是否需要黄体支持及孕激素补充,2013年的1项荟萃分析认为,虽然孕期对孕妇常规补充黄体酮并不能有效降低总体流产率,但证据显示,RSA患者在孕期补充黄体酮(纳入了4个随机对照或半随机对照研究,225例患者)可显著降低RSA的发生率。最近发表的一项随机双盲对照研究提示,RSA孕妇应用孕酮并未改善妊娠结局。(二)超声检查早孕期B超监测胎心搏动情况对诊断RSA有一定的预测价值。在排除受孕延迟后,妊娠7周孕囊直径达20mm时,如未见到卵黄囊则提示妊娠预后不良;妊娠8周时B超仍未发现胎心搏动或孕囊较正常为小,则预示流产可能性极大。[专家观点或推荐]建议于孕6~7周时首次行B超检查,如见异常应每隔1~2周定期复查直至胚胎发育情况稳定,可见胎心搏动。(三)其他RSA患者的胎儿出生缺陷发生率高,应做好遗传咨询。此外,有免疫性流产史的患者,孕晚期易并发胎盘功能损害,必须严密监测胎儿情况,适时终止妊娠。[专家观点或推荐]RSA患者孕12周后需注意胎儿先天性缺陷的筛查,必要时应行产前诊断。有免疫性流产史的患者,孕38周可考虑终止妊娠。